De flesta sällsynta sjukdomar har en genetisk bakgrund och en exakt diagnos på gennivå är avgörande för både patienten och dennes familj.
Utvecklingen inom genetisk diagnostik drivs av tekniska framsteg, vilket kräver ett tätt samarbete mellan forskning, sjukvård och näringsliv. I februari 2001 publicerades den första versionen av människans hela DNA-sekvens, vilket markerade starten på den genomiska eran inom medicinen. Nya mer exakta metoder såsom gendosarray, exomsekvensering och helgenomsekvensering har löpande introducerats i klinisk diagnostik under de efterföljande 20 åren, och som ett resultat får allt fler individer med sällsynta sjukdomar en genetisk diagnos. Idag genomförs tusentals kliniska utredningar med helgenomsekvensering varje år i Sverige, men trots det saknar en stor andel individer med sällsynta diagnoser fortfarande en genetisk förklaring. Även om vissa fall kan bero på icke-genetiska faktorer, såsom infektioner eller miljöpåverkan, förväntas majoriteten av de olösta individerna ha en underliggande genetisk orsak som är utom räckhåll för nuvarande diagnostiska metoder.
Detta beror delvis på att forskningen ännu inte nått hela vägen, dvs oupptäckta ärftliga sjukdomar samt svårigheten att förstå hur kombinationer av genetiska förändringar i flera gener samt icke-kodande varianter bidrar till sjukdom. Men vi står just nu inför nästa tekniksprång inom genetisk diagnostik. En ny sekvenseringsteknik, så kallad sekvensering med långa läsningar, gör det möjligt att kartlägga arvsmassan mer detaljerat och identifiera varianter i områden som tidigare varit svåra eller omöjliga att analysera. Ett exempel är kromosomala inversioner, där en bit av kromosomen brytits av och roterat 180 grader. Dessa genetiska förändringar kan orsaka sällsynta sjukdomar genom att störa geners normala funktion, men de är svåra att upptäcka, särskilt om de uppstår i komplexa regioner av arvsmassan.
Anna Lindstrand är överläkare och adjungerad professor, Karolinska Universitetssjukhuset & Karolinska Institutet
Foto: Cecilia Österholm Corbascio
Förra året publicerade vi en studie där vi, med hjälp av ett mer komplett referensgenom och sekvensering med långa läsningar, kunde identifiera flera tidigare oupptäckta inversioner.1 Genom denna metod kunde vi noggrant kartlägga DNA-sekvenserna och identifiera brottpunkter som tidigare varit omöjliga att upptäcka med traditionella metoder. Studien visar hur vi genom att kombinera expertis från olika discipliner, kunde använda toppmodern teknologi för att lösa tidigare svårlösta genetiska avvikelser, vilket bidrar till att förbättra diagnostiken för patienter med sällsynta genetiska sjukdomar.
Vi är fortfarande bara i början av resan mot en heltäckande genetisk diagnostik, och det ska bli spännande att se hur sekvensering med långa läsningar kan bidra till framtida upptäckter och ännu fler diagnoser.
1. Bilgrav Saether, K. et al. Leveraging the T2T assembly to resolve rare and pathogenic inversions in reference genome gaps. Genome Res 34, 1785-1797 (2024).
